猫咪非再生性贫血的诊断和治疗

临床上猫常见非再生性贫血或网织红细胞减少性贫血。猫非再生性贫血发生率高的原因尚不清楚，最可能的原因是猫比犬更易出现贫血，并且猫易患多种慢性疾病，也可能导致贫血。猫非再生性贫血可能是由多种疾病引起。本文尚未包含所有相关病因和治疗方法的综述，读者可参考本杂志的其他综述以获取更多信息（见下文方框）。导致非再生性贫血的两个主要病理机制是红细胞生成减少或生成无效和红细胞寿命缩短。

实用意义：非再生性贫血或网织红细胞减少性贫血是猫临床上的常见诊断。

临床挑战：非再生贫血的发病过程多种多样。可能需要主要诊断评估来正确指导诊断和治疗潜在病因。

受众：所有接诊猫的兽医都将面临非再生性贫血的诊断和治疗挑战。读者将从本文介绍的非再生贫血的诊断、检测和治疗方法综述中受益。

证据基础：本篇综述总结了目前有关非再生贫血的诊断和治疗建议的文献。用于支持本篇综述建议的证据被评为低等级，且主要包括专家意见、病例报告和病例系列，作者的解释和共识基于以上内容。

1、猫咪非再生性贫血的发病机理

猫出现非再生贫血或是由于发生在骨髓的红细胞生成减少和/或生成无效，或是由于成熟红细胞进入血液循环后寿命缩短所致。

1.1 红细胞生成减少或生成无效                

红细胞可因绝对或相对缺乏促红细胞生成素而生成减少，或继发于骨髓对促红细胞生成素的反应降低而生成减少。促红细胞生成素主要由肾脏的肾皮质内和髓质外小管周的间质细胞产生。肾缺氧是促红细胞生成素合成的主要驱动因素。促红细胞生成素的产生因急性和慢性肾病而减少，而慢性肾病被认为是引起猫非再生性贫血的常见原因。

抗促红细胞生成素中和抗体的产生有时会与ESAs的使用有关，但很少会导致猫促红细胞生成素的相对缺乏和非再生性贫血。无效的红细胞生成可继发于血红蛋白或红细胞生物合成所必需营养物质（比如铁）的绝对缺乏。缺乏维生素B12还会由于抑制嘌呤和胸腺嘧啶合成酶而导致猫非再生性贫血，而嘌呤和胸腺嘧啶合成酶会破坏成红细胞的DNA合成并导致成红细胞凋亡。猫红细胞生成无效也发生于不同炎症状态的细胞因子异常，通常被认为是慢性疾病性贫血。 原发性骨髓疾病，包括PRCA、NRIMHA和AA，以及骨髓痨可导致猫红细胞生成减少和生成无效。

1.2 红细胞寿命缩短

猫红细胞的生存周期为73天，比犬的（100-115天）要短。在血液循环中，红细胞必须保持变形能力，以便向组织运输氧气。随时间增长，红细胞损伤衰老，继而触发网状内皮系统（RES）将这些衰老的红细胞从循环中清除。红细胞氧化损伤是导致红细胞衰老的主要机制之一。由于猫的可氧化巯基比其他许多物种都要多，猫的红细胞更容易受到氧化损伤，通常表现为海因茨小体的形成。

与其他物种相比，如人、兔子和老鼠，猫的红细胞具有更低的内在抗氧化能力，这进一步增加了海因茨小体形成的风险。猫红细胞缺乏N-乙酰转移酶2 (NAT2)，不能代谢对氨基苯酚，从而持续产生高铁血红蛋白。临床健康和无贫血的猫也可能在少量红细胞上有小的、单一的海因茨小体，这是由于脾循环关闭使得猫红细胞巯基增加和还原能力下降。然而，当大量的红细胞出现海因茨小体，以及每个红细胞均含有大的或多个海因茨小体时，猫科医生应注意其潜在的病理异常。

氧化应激、机械应激、补体诱导损伤、膜磷脂重排、与活化中性粒细胞释放的阳离子蛋白接触、海因茨小体形成和血液寄生虫等都会改变细胞质黏度，导致变形能力受损，使红细胞在循环中早期清除。类似地，遗传性红细胞缺陷，如膜蛋白异常、红细胞酶缺陷、血红蛋白病和渗透脆性增加，也会导致红细胞寿命缩短。在某些免疫介导的、感染性的、炎性的和副肿瘤的情况下，RES的过度激活也能刺激红细胞在循环中早期清除。一般来说，导致红细胞寿命缩短的疾病会导致猫再生性贫血，但并不一定，也可见非再生性贫血（表1）。

2、猫咪非再生性贫血的诊断

2.1 网织红细胞计数

网织细胞计数是区分再生性和非再生性贫血的必要指标，网织细胞计数升高提示再生性贫血。猫的网织红细胞增多症的定义范围为>0.045 x 1012/L至 >0.060 x 1012/L。然而，解释网织红细胞计数比评估网织红细胞的绝对数值要复杂得多。一些文献作者主张使用四分级系统来评估网织红细胞：强、中等、弱再生性和非再生性，分别根据网织红细胞数量为>0.2 x 1012/L，0.06–0.19 x 1012/L，0.016–0.05 x 1012/L 和 <0.015 x10 12/L来进行划分。

猫会产生两种网织红细胞：点状和聚集状。聚集状网织红细胞由骨髓释放，在循环中逐渐成熟为点状网织红细胞。聚集状网织红细胞代表再生性反应，而不考虑用点状网织红细胞来鉴别再生性和非再生性贫血。猫的网织红细胞可以使用人工和自动技术进行计数。虽然使用自动化技术时，网织红细胞计数略高，但从不同的自动化血液分析仪(Sysmex XT-2000iV、ADVIA 2120、Cell Dyn和ProCyte Dx)获得的结果均相似，且与聚集状网织红细胞的人工计数相关。

参考实验室通常报告基于自动计数的网织红细胞数，除非特别要求人工计数，或者存在样本干扰，比如自体凝集等。由于网织红细胞在体外会继续成熟，所以在采集血液样本后应尽快进行网织红细胞计数，以获得更准确的结果。

2.2 网织红细胞百分比

网织红细胞百分比和校正的网织红细胞百分比是用于量化再生反应的附加参数。这些评估再生的方法考虑了骨髓产生网织红细胞量和外周红细胞计数，并将这些数据纳入计算。校正的网织红细胞百分比的公式也考虑了贫血的严重程度。最近的一项研究表明，网织红细胞百分比可以区分再生性和非再生性贫血，且可用于评估贫血的猫。缺乏再生的网织红细胞百分比的参考范围是<1.70（人工计数）和<3.06（自动计数）。

3、猫咪非再生性贫血鉴别诊断

猫非再生性贫血病因的鉴别诊断很多，但有些病因更为常见（见方框）。鉴别诊断应该根据患者的特征、详尽病史和临床表现进行区分。使用流程来指导诊断，可有助于最小化检测，同时获得最大化的诊断依据。（图1）

如果最初的血液学、生化和传染病检测和影像学诊断不能确定非再生性贫血的原因，存在细胞减少症，血涂片中发现异常细胞，器官增大或影像学诊断发现异常时，应该进行其他检查，如重新复查血涂片（表3）和骨髓细胞学或器官抽吸细胞学（表4）。贫血严重程度也有助于鉴别诊断。严重贫血（HCT＜14%），特别是血液动力学稳定的患者，提示贫血发作缓慢，多与原发性骨髓疾病、肿瘤和感染性疾病（包括FIP、FeLV、FIV以及与FIV和嗜血支原体属共同感染）有关。

图1 猫非再生性贫血的鉴别和评估流程。

HCT：血细胞比容，PCV：血细胞压积，CBC：全血细胞计数，FeLV：猫白血病病毒，FIV：猫免疫缺陷病毒，PARR：淋巴克隆分型检测，IFAT：免疫荧光抗体试验，改编自Ettinger SJ, Feldman EC and Cote E. Textbook of Veterinary Internal Medicine, Expert Consult, 8th ed, 2017, with permission of Elsevier。

4、猫咪非再生性贫血的常见原因

4.1 传染病

FeLV和FIV是猫非再生性贫血最常见的感染性因素。有些传染病具有地理特异性，因此熟悉当地疾病并了解旅行史很重要。

4.2 铁缺乏

猫缺铁通常与慢性失血有关（消化道失血、严重跳蚤感染或坊间报道的长期血尿病例）。当骨髓代偿持续的血液丢失，随着时间的推移，铁储备会减少，导致进行性非再生性贫血。在许多物种中，缺铁引起的贫血会出现小红细胞增多和低色素性红细胞。

可能很难区分缺铁性贫血和炎性贫血，有时两种情况同时存在。评估猫小红细胞症和低色素性红细胞的指标平均红细胞体积（MCV）和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）是不敏感的缺铁指标，而网织红细胞指数能更好的指示缺铁状态。根据网织红细胞血红蛋白含量降低（CHR＜0.88fmol）诊断猫缺铁的敏感性为93.8%，特异性为76.9%，但网织红细胞血红蛋白并不是任何情况下均可检测的指标。

检测铁参数可以进一步区分缺铁性贫血和炎性贫血，但是仍然很难区分。两种情况的血清铁水平均较低。铁蛋白是组织中以可溶性储存形式存在，在缺铁性贫血中含量降低，在炎性贫血中含量升高。转铁蛋白是血液中与铁结合和运输的主要蛋白，其测定结果可间接表示为总铁结合能力（TIBC），在缺铁的情况下，TIBC水平通常正常至升高，但是共发的炎症会使TIBC降低，从而很难解释结果。铁饱和度百分比（血清铁/TIBC）＜20%提示铁缺乏。虽然测定铁可以深入了解疾病，但在某些情况下，这些检测结果可能不会改变治疗意见。

4.3 骨髓疾病

多发性原发性（骨髓内）和继发性（骨髓外）骨髓疾病导致无效的红细胞生成，产生非再生性贫血。这些疾病包括：PRCA、NRIMHA、AA/全细胞减少症，原发性和继发性MDSs、骨髓纤维化以及原发性和继发性骨髓痨。虽然骨髓疾病是猫非再生性贫血的常见原因，但个别特定诊断在猫中并不常见。为了区分这些骨髓疾病，可能需要进行骨髓抽吸和细胞学检查或骨髓组织活检。

PRCA、NRIMHA和AA具有相似的临床特征：猫严重贫血，没有明显失血，经常需要紧急输红细胞。每种都可能是特发性/免疫介导性或潜在病因引起，如FeLV感染。这三种疾病引起的非再生贫血可以通过CBC、骨髓细胞学和组织病理学检查来鉴别。除AA外，PRCA和NRIMHA可能会在外周血液中出现淋巴细胞增多，在骨髓样本中淋巴细胞聚集，且于年轻猫中常见。最近发现IMHA和胰腺炎之间有相关性。

4.4 纯红细胞再生障碍（PRCA）

诊断为PRCA的猫，其CBC特征为正细胞和正色素性非再生性贫血，没有其他细胞减少。骨髓细胞学和组织活检未见红细胞前体细胞。

4.5 非再生免疫介导性溶血性贫血（NRIMHA）

诊断为NRIMHA的猫，其CBC特征为正细胞或大细胞性贫血，常伴有中性粒细胞减少或血小板减少症。网织红细胞是引起大红细胞增多症的典型原因，由于NRIMHA缺乏网织红细胞，所以该病出现大红细胞增多症是因红细胞凝集作用引起的。除了缺乏网织红细胞外，诊断为NRIMHA的猫应该至少有以下一项实验室检查表现：红细胞用生理盐水清洗后持续性凝集、直接抗球蛋白检测阳性或新鲜血液涂片中可见影细胞。骨髓细胞学检查显示显著的红系细胞增生，髓系红系细胞比低。在红细胞生成的某个阶段可能出现成熟停滞（如晚幼红细胞数量比中幼红细胞的比例减少）。有时可见红细胞被吞噬。通常，患有NRIMHA的猫骨髓会出现发育不良、纤维化、坏死和炎症，这些异常会导致非再生性贫血。

4.6 猫咪再生障碍性贫血（AA）

诊断为AA的猫，其CBC表现为全细胞减少症，一些作者在定义中也加入了双血细胞减少症。骨髓细胞学和活组织检查显示正常的造血组织明显减少或消失，脂肪取而代之。

4.7 骨髓增生异常综合征（MDS）

诊断为MDS的猫，其CBC表现为双血细胞减少症或全细胞减少症，这是骨髓无效造血的结果。常见大红细胞症。这些猫的骨髓细胞量正常至增多，原始细胞量低于有核细胞量的30%。原始细胞为原红细胞或原粒细胞。三种细胞系：红细胞、白细胞和血小板均可见异常变化。MDS被认为是一种白血病前期状态，因为通常发展为急性髓系白血病。患有MDS的猫常见FeLV感染。化疗或放疗可导致继发性MDS。 

4.8 继发性骨髓发育不良

诊断为继发性骨髓发育不良的猫，其CBC表现为非再生性贫血无大红细胞症。骨髓样本细胞量正常至增多，其中最显著的是红细胞系发育不良。原始细胞数量没有增加。导致继发性骨髓生成异常的潜在疾病包括免疫介导性血液疾病，肾小球肾炎和FIP。猫不常见继发性骨髓发育不良。

4.9 骨髓纤维化

诊断为骨髓纤维化的猫，病例罕见，其CBC 和骨髓样本可能反映了潜在的病因，包括MDS、急性粒细胞白血病、NRIMHA和PRCA。然而这些变化往往非常严重，根本原因无法确定。确诊骨髓纤维化需要骨髓组织病理学检查和特殊染色，确定网状纤维过量产生，正常猫骨髓中不存在网状纤维。

4.10 骨髓痨

异常细胞浸润和替代正常骨髓空间导致非再生性贫血。原发性骨髓痨，浸润细胞起源于骨髓。继发性骨髓痨，肿瘤细胞起源于髓腔外的肿瘤。诊断为原发性或继发性骨髓痨的猫，其CBC应该相似，只是细胞减少程度不同。在极少数情况下，CBC检查可见肿瘤细胞。骨髓细胞学或组织病理学检查可见肿瘤造血细胞浸润。

5、猫咪再生障碍性贫血治疗选择

确定非再生性贫血的潜在病因对调整患者的治疗计划很重要。非再生性贫血的治疗包括支持性治疗，如输红细胞或ESAs来增加血液的携氧能力。具体的治疗方法应该针对潜在的病因，在本文中没有全部涵盖。

6、支持治疗

6.1 输血

输红细胞可以快速增加携氧能力，任何病因的非再生性贫血都可以采用。大约1/3猫输红细胞用于治疗非再生性贫血，这可能反映了猫慢性肾病发病率很高。

所有猫在第一次输血前都应进行AB血型检测，在下次输血前进行交叉配血试验。有人建议给未输过血的猫进行交叉配血试验，但这不是安全输血所必须的。

6.2 促红细胞生成药物

在猫中，通常使用ESAs治疗慢性肾病继发引起的非再生性贫血，效果良好。在文献中偶有提及使用ESAs治疗其他原发骨髓疾病引起猫非再生性贫血，但未就其效果达成明确共识。

据报道，由AA、FIV和FIP引起猫非再生性贫血，使用ESA治疗，HCT有升高。猫FIV的病毒负荷没有增加。在人医中，ESAs广泛用于临床，是MDSs继发贫血最常用的治疗方法，尽管尚未得到食品和药物管理局的批准。在一个病例系列中，4只患PRCA的猫接受ESAs治疗，有2只猫似乎没有临床效果。然而，由于这些猫也在接受免疫抑制药物治疗，没有报道治疗时间和反应，因此对于治疗反应的缺乏和对此的解释是受限的。使用ESAs治疗猫PRCA继发于FeLV和某些原发性PRCA的病例，由于内源性促红细胞生成素水平已经很高，因此使用ESAs可能没有效果。因此在给予ESAs前有必要检测促红细胞生成素浓度。

市场上有许多重组人ESA产品，包括α-依泊汀、β-依泊汀和α-达贝泊汀。人促红细胞生成素和猫促红细胞生成素之间存在显著的同源性（＞80%），因此重组人促红细胞生成素与猫促红细胞生成素受体结合并产生作用。达贝泊汀比依泊汀具有更高糖基化，导致循环中半衰期延长3倍，平均清除率降低超过70%(ml/kg x h)。这两种药物都可能导致继发性PRCA在初次治疗后出现顽固性贫血，因为在使用后会产生抗红细胞抗体。文献报道猫接受达贝泊汀治疗有超过8%的病例和接受依泊汀治疗有25%-45%的病例可能会出现这种情况。据报道，停止治疗，几个月后贫血缓解，同时抗体水平降低，然而在此期间可能需要输血。至少对使用依泊汀来说，出现PRCA的风险会随着治疗时间的延长而增加。历史上曾评估重组猫促红细胞生成素，也被证明可以诱导中和抗体，导致30%的猫红细胞发育不良，现已经不再生产。选择使用哪种药物应考虑许多因素（参见方框）。

除了PRCA外，这些药物的其他副作用还包括高血压、癫痫和铁缺乏。建议每月不经肠道补充铁制剂（见下文）。依泊汀也可能导致其他副作用，如注射部位局部反应（可能提示抗体形成），发热，关节痛和暂时的皮肤或皮肤黏膜反应。

7、猫咪再生障碍性贫血特殊治疗方法

7.1 控制失血的靶向治疗

如果怀疑慢性失血导致缺铁性贫血，建议采取控制出血和防止进一步失血的治疗措施。根据潜在的疾病和出血的来源不同，治疗方案会不同。可能包括针对溃疡给予胃保护剂，控制体外寄生虫，清洁环境预防跳蚤滋生或针对慢性肠道寄生虫给予抗寄生虫药物治疗。

7.2 补充铁制剂

用ESAs治疗或缺铁性贫血的猫需要补充铁。不经肠道给予铁制剂更好吸收，特别是由于吸收不良导致的缺铁。肠外补充铁制剂包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁和蔗糖铁。兽药中最常选择右旋糖酐铁。猫的推荐剂量是10mg/kg，每3-4周。为了减少静脉注射右旋糖酐铁引起的过敏反应，建议肌肉注射。注射后，铁通过淋巴系统缓慢吸收，大约60%的铁在3天内被吸收，1-3周后达到90%。

口服补铁是最便宜的补铁方式，也被认为是最安全的。硫酸亚铁是最常见的口服补充剂，报道有不同的剂量推荐。推荐剂量50-100mg/只/天 PO，含铁元素8.8-25mg。副作用通常轻微，可能有胃肠不适，与食物或钙同时服用可能减少吸收，增加胃pH值也会这样。口服铁可减少氟喹诺酮类和四环素类抗生素的吸收，建议间隔使用。也可以使用其他口服铁制剂，包括葡萄糖酸亚铁，剂量为16.25mg/kg/d和富马酸亚铁2-4mg/kg/d。

7.3 维生素B12补充剂

由低钴胺素血症导致的贫血需要补充维生素B12。与补铁一样，如果低钴胺素血症继发于吸收不良，则首选肠外给药。对于患有炎性肠病的猫，血清钴胺素的半衰期从12.75天缩短到5天，因此建议至少初始时每周给药。

肠外补充维生素B12使用氰钴胺。推荐剂量不同，最近的建议是250μg/周 SC，治疗6周，之后30天补充剂量。血清钴胺素在最后一次注射后30天重新评估。数据支持每周注射将血清钴胺素水平提高到超常水平。然而，最近的文献证明完成6周的250μg/周 SC，95%患有低钴胺素血症和肠病的猫在治疗完成后4周血清钴胺素水平显著降低，10周后，55%的猫水平再次低于参考范围。根据最新数据，在初始的每周治疗方案后，可能需要长期间歇性肠外补充钴胺素，以将血清钴胺素浓度维持在参考范围内。需要更多的研究来确定合适的给药方案。有趣的是，对于氰钴胺素不能成功提高猫的血清钴胺素水平时，可以使用相同剂量和频率的羟钴胺素。

数据支持口服补充氰钴胺素也可使低钴胺素血症的猫的血清钴胺素浓度达到超常水平。推荐剂量为250μg/天 PO 持续给药。尚未在猫上评估口服氰钴胺素的逐渐减量方案。口服给药和非肠道给药的疗效尚未确定。

7.4 免疫抑制治疗原发性骨髓疾病导致的非再生性贫血

因为单个病例报道和病例系列在文献中占主导地位，猫医学缺乏对原发性骨髓疾病的循证治疗。原发性骨髓疾病存在多种分类方案，很难比较治疗效果。非再生性贫血免疫抑制剂用量见表5。

7.5 糖皮质激素

因为糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制和在淋巴恶性肿瘤中的抗肿瘤作用，几乎所有患有原发性骨髓疾病的猫都接受糖皮质激素治疗。显著比例的PRCA和NRIMHA患猫对糖皮质激素单独治疗有反应。在其他骨髓疾病中，治疗效果不一。

7.6 环孢素

研究最深入，应用最广泛的糖皮质激素佐剂或替代品是环孢素，该药物已用于治疗猫的NRIMHA、PRCA和MDS。环孢素可静脉和口服给药。在猫使用环孢素的报道包括猫口服微乳剂溶液、人口服溶液、环孢素油和仿制产品。复合经皮环孢素在多元卵磷脂有机凝胶中的吸收不均匀，不建议用于猫。猫口服环孢素微乳剂按标签剂量给药，7天内达到稳定状态，而PRCA患猫达到临床缓解需要剂量往往高于标签剂量，需要2-7周才能达到临床缓解。环孢素的最佳血药浓度未知，但在一组患有PRCA的猫中，全血最低浓度为96-368ng/ml与临床缓解相关。

使用环孢素最常见的不良反应之一就是胃肠道症状。这些症状包括呕吐、腹泻、体重减轻、反流和嗜睡。对食欲的影响多变，有食欲增加也有食欲减少的报道，很少发生厌食症。已报道继发性感染，包括弓形虫病和沙门氏菌病。较少见的不良反应包括静脉滴注环孢素期间的过敏反应和肝毒性。恶性肿瘤，最常见淋巴瘤，已报道猫接受长期环孢素治疗。在肾移植手术后长期环孢素治疗的猫得恶性肿瘤和淋巴瘤的风险要高6倍。

7.7 苯丁酸氮芥

少数患有NRIMHA的猫对苯丁酸氮芥辅助糖皮质激素治疗有反应。苯丁酸氮芥的不良反应包括骨髓抑制，肝病，范可尼综合征和肌阵挛。复合苯丁酸氮芥悬浮液的稳定性有限（5℃7天），不适合常规使用。

7.8 霉酚酸酯

有报道描述了复合霉酚酸酯口服悬浮液成功治疗两只猫的再生性IMHA，因此霉酚酸盐可用于治疗NRIMHA、PRCA或AA。尽管药代动力学研究显示，猫体内的霉酚酸盐向其活性代谢物的生物转化过程中，血液浓度变化多变，难以预测，如果不进行药物检测，就有过量或不足的风险。胃肠道副作用与剂量有关，而且似乎具有自限性。

7.9 硫唑嘌呤

硫唑嘌呤不推荐用于猫，安全剂量尚未确定。猫红细胞硫嘌呤甲基转移酶活性较低，其在硫唑嘌呤的代谢过程中起重要作用，比犬或人的更重要。低浓度的硫嘌呤甲基转移酶与不良反应增加有关，可能用硫唑嘌呤治疗猫会出现严重的中性粒细胞减少症。

7.10 阿糖胞苷

虽然阿糖胞苷是猫肾淋巴瘤最常用的化疗药物，已被用于治疗猫的MDS和骨髓纤维化。治疗这些骨髓疾病的剂量较低，每日皮下注射。这种给药方案的副作用尚未见报道。

7.11 微生素K2

仅以摘要形式提供的数据表明一种维生素K2类似物（四烯甲萘醌 2mg/kg）治疗猫MDSs有效，给猫的最佳剂量尚未确定。四烯甲萘醌在体外促进细胞分化。

8、猫咪再生障碍性贫血治疗新方向

使用铁制剂和ESAs治疗炎性非再生性贫血对一些患者无效，也存在风险，这促使人们寻求刺激红细胞生成的新疗法。许多这些疗法的目标是铁调素-转铁蛋白轴。直接拮抗剂抑制铁调素功能。铁调素产生抑制剂（包括IL-6通路抑制剂和维生素D）可以组织铁调素转化。转铁蛋白激动剂和稳定剂促进转铁蛋白的作用。脯氨酸羟化酶抑制剂可降低铁调素浓度，同时稳定缺氧诱导因子，促进内源性促红细胞生成素的生成。其他目标包括促红细胞生成素的基因治疗。

类别中的许多不同药物正处于商业开发和临床试验中，以供人类使用。随着其有效性和安全性的确立，这些新型药物也可用于治疗猫，扩展我们对这些具有挑战性病例的长期管理选择。